(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211163776.6 (22)申请日 2022.09.23 (71)申请人 珠海麦得发生物科技股份有限公司 地址 519000 广东省珠海市横琴新区粤澳 合作中医药科技产业园豆蔻路36号2 栋103室 (72)发明人 戴宏海　薛凌云　吕金艳　司徒卫　 余柳松　颜嘉成　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 林坤华 (51)Int.Cl. C07C 51/09(2006.01) C07C 51/41(2006.01) C07C 51/42(2006.01)C07C 51/43(2006.01) C07C 51/47(2006.01) C07C 59/01(2006.01) C08G 63/90(2006.01) A23L 33/10(2016.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (54)发明名称 一种高光学纯度的(R)-3-羟基丁酸的制备 方法和应用 (57)摘要 本发明属于化合物 技术领域， 提供了一种高 光学纯度的(R) ‑3‑羟基丁酸的制备方法和应用， 本发明先采用有机溶剂对聚(R) ‑3‑羟基丁酸酯 进行回流淋洗， 得到处理后的聚(R) ‑3‑羟基丁酸 酯， 然后利用处理后的聚(R) ‑3‑羟基丁酸酯在酸 的催化下进行水解反应制得(R) ‑3‑羟基丁酸， 本 发明所制得的(R) ‑3‑羟基丁酸的光学纯度不低 于93.18％， 质量百分数不低于40.13％， 收率不 低于60.5 7％； 巴豆酸质量百分数不高于0.15％， 生产周期较短、 设备要求低、 所用原料成本低与 操作简单； 水解反应后， 还利用吸附剂吸附(R) ‑ 3‑羟基丁酸， 实现了(R) ‑3‑羟基丁酸的提取和纯 化， 提高收率。 权利要求书1页 说明书14页 附图1页 CN 115448829 A 2022.12.09 CN 115448829 A 1.一种(R) ‑3‑羟基丁酸的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： (1)先采用有机溶剂对聚(R) ‑3‑羟基丁酸酯进行回流淋洗， 得到处理后的聚(R) ‑3‑羟 基丁酸酯； (2)将步骤(1)处理后的聚(R) ‑3‑羟基丁酸酯、 水、 酸性物质混合后， 在70 ‑90℃中加热 进行水解反应40 ‑60小时， 冷却， 制得(R) ‑3‑羟基丁酸。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述水解反应是在75 ‑85 ℃中加热进行 水解反应40 ‑50小时。 3.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于， 步骤(1)中， 所述淋洗的步骤 包括： 将聚(R)‑3‑羟基丁酸酯装入淋洗柱中， 有机溶剂加入到蒸发釜中， 然后加热有机溶剂 至沸腾， 有机溶剂的蒸汽 经过冷凝后， 形成液体流至 淋洗柱中， 对聚(R) ‑3‑羟基丁酸酯进 行 淋洗， 然后再回到蒸发釜中， 形成回流淋洗 。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述酸性物质为盐酸、 硫 酸、 固体酸中的一种或几种。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述盐酸或硫酸的质量分 数为20‑50％。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述处理后的聚(R) ‑3‑羟 基丁酸酯、 水、 酸 性物质的质量比为(0.1 ‑1)： 1： (0.1 ‑1)。 7.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述水解反应后， 还 包括以下步骤： 冷却， 将pH值调节至1 ‑4， 加入吸附剂进行吸附， 然后采用洗脱剂将(R) ‑3‑羟基丁酸从 吸附剂中洗脱出来， 收集(R) ‑3‑羟基丁酸的洗脱溶 液， 浓缩； 或， 冷却， 加入吸附剂进行吸附， 然后采用洗脱剂将(R) ‑3‑羟基丁酸从 吸附剂中洗脱出来， 收集(R)‑3‑羟基丁酸的洗脱溶 液， 浓缩， 将pH值调节至1 ‑4。 8.根据权利要求7 所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述洗脱的温度为25 ‑85℃。 9.权利要求1 ‑8任一项所述(R )‑3‑羟基丁酸的制备方法在制备(R )‑3‑羟基丁酸衍生 物、 保健品、 食品或药品中的应用。 10.一种(R) ‑3‑羟基丁酸衍生物的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 将权利要求1‑7任一项所述的制备方法制得的(R) ‑3‑羟基丁酸和碱性物质通过中和反 应制得(R) ‑3‑羟基丁酸衍生物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115448829 A 2一种高光学纯度的(R) ‑3‑羟基丁酸的制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及化合物技术领域， 更具体地， 涉及一种高光学纯度的(R) ‑3‑羟基丁酸 的制备方法和应用。 背景技术 [0002](R)‑3‑羟基丁酸(3HB)是天然高聚物聚(R) ‑3‑羟基丁酸酯(PHB)的单体形式， 天然 状态下以纯的R构型存在。 (R) ‑3‑羟基丁酸作为体内的一种重要酮体， 由长链脂肪酸在肝中 降解产生， 经血液输送到外周组织中并对机体的功能产生调节作用。 已有文 献报道， (R) ‑3‑ 羟基丁酸在保健品、 食品和医药行业都有很大的应用价值和前景， 包括： 加速减肥、 刺激各 种健康促进基因的表达、 降低炎症并发症的发生、 提高锻炼表现和训练效率、 增强代谢效 率、 为心脏提供最佳能量、 降低心血管疾病的发病几率、 提高胰岛素敏感性、 预防癌症和 糖 代谢紊乱引起的相关疾病、 增加认知能力、 预防老年痴呆、 延长寿命等。 3 ‑羟基丁酸钠作为 3HB的一种稳定矿物钠盐供给体， 通常和3 ‑羟基丁酸钙、 3 ‑羟基丁酸镁共同使用制成干粉， 在摄入后分解成游离的(R) ‑3‑羟基丁酸和矿物离 子被人体吸 收。 [0003]目前， (R) ‑3‑羟基丁酸的制备主 要存在以下问题： [0004](1)中国专利CN107162893A： 使用化工原料进行合成， 得到(R) ‑3‑羟基丁酸盐光学 纯度低(光学纯度一般为50 ‑60％)； 另外， 化工原料容易引入重金属， 并较难以去除， 容易导 致重金属残留量相对较高。 [0005](2)中国专利CN107083406A： 使用PHB生物降解方法进行制备的(R) ‑3‑羟基丁酸， 虽然其光学纯度高， 但存在发酵过程缓慢， 生产周期 长， 效率低， 成本高， 同时质量稳定性差 等缺点。 [0006](3)中国专利CN110776425A： PHB在酸性条件下使用乙醇先醇解， 使用碱中和酸， 再 将3‑羟基丁酸乙酯蒸馏出， 再通过酸水解后， 使用乙酸乙酯萃取(R) ‑3‑羟基丁酸， 最后， 通 过蒸馏去除乙酸乙酯 。 但是由于盐的存在， 不利于3 ‑羟基丁酸酯的蒸馏分离， 导致需高温蒸 馏能耗高， 同时， 3 ‑羟基丁酸乙酯收率低。 另外， (R) ‑3‑羟基丁酸属于易溶于水的物质， 导致 使用乙酸乙酯萃 取(R)‑3‑羟基丁酸的效率低， 如果要进一步提高对(R) ‑3‑羟基丁酸的萃取 收率， 无法避免需使用大量乙酸乙酯。 因此， 导致该方法存在收率低， 能耗高， 成本高等缺 点， 不利于大规模生产与消费群 体扩大等问题。 [0007](4)采用强酸作为催化剂， 直接水解法制备3HB， 由于PHB在低浓度 硫酸溶液中并不 发生水解， 但在高浓度的酸溶液(质量分数75 ‑85％)中， PHB则降解为大量巴豆酸以及微量 3‑羟基丁酸。 [0008]综上， 目前(R) ‑3‑羟基丁酸生产过程中上主要存在的问题： (1)化学合成法， 容易 重金属残留， 光学纯度低(纯度一般为50 ‑60％)； (2)生物发酵法， 生产周期长， 效率低， 成本 高； (3)醇解后再水解法， 存在收率低， 需使用有机溶剂， 成本高等问题； (4)低浓度酸难以直 接水解PHB， 过高浓度(质量分数80 ‑98％)酸容易导致巴豆酸过高(质量百分数不低于 0.35％)。说　明　书 1/14 页 3 CN 115448829 A 3