(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211150196.3 (22)申请日 2022.09.21 (71)申请人 暨南大学附属第一医院 （广州华侨 医院） 地址 510000 广东省广州市黄埔大道西613 号 (72)发明人 李泽键　卢春婷　 (74)专利代理 机构 广州新诺专利商标事务所有 限公司 4 4100 专利代理师 吴泽燊 (51)Int.Cl. C08L 5/08(2006.01) C08K 5/1545(2006.01) C08K 5/3437(2006.01) C08K 9/12(2006.01)C08J 3/075(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/02(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 一种粘附型 水凝胶及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种粘附型水凝胶及其制备 方法与应用， 涉及生物材料技术领域。 所述粘附 型水凝胶包括采用氨基化透明质酸、 光板机分子 修饰的透明质酸和载药介孔有机硅纳米粒子交 联形成， 所述载药介孔有机硅纳米粒子包括介孔 有机硅纳米粒子、 以及负载于所述介孔有机硅纳 米粒子上的小檗碱和/或柚皮苷。 本发明的水凝 胶具有一定的粘附性， 且生物相容性好， 可较好 地粘附于口腔患处， 并能实现局部缓慢释放药 物， 减少药物的失效， 进而达到更好的药效； 水凝 胶体系负载的小檗碱和柚皮苷可以发挥良好的 协同作用， 同时实现抗菌、 抗炎和促牙周骨组织 修复性再生的效应。 本发明不仅解决了传统材料 不具有粘性的问题， 还解决了小檗 碱和柚皮苷的 给药问题。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 115490928 A 2022.12.20 CN 115490928 A 1.一种粘附型水凝胶， 其特征在于， 包括采用氨基化透 明质酸、 光板机分子修饰的透明 质酸和载药介孔有机硅纳米粒子交联形成， 所述载药介孔有机硅纳米粒子包括介孔有机硅 纳米粒子、 以及负载于所述介孔有机 硅纳米粒子上的小檗碱和/或柚皮苷。 2.根据权利要求1所述的粘附型 水凝胶， 其特 征在于， 所述交联为 光交联。 3.根据权利要求1所述的粘附型水凝胶， 其特征在于， 所述载药介孔有机硅纳米粒子负 载的药物包括小檗碱和柚皮苷。 4.根据权利要求1所述的粘附型水凝胶， 其特征在于， 按重量份数计， 所述光板机分子 修饰的透明质酸的重量份为1 ‑10份， 氨基化透明质酸的重量份为0.5 ‑4份， 介孔有机硅纳米 粒子的重量份为0.01 ‑4份。 5.根据权利要求1所述的粘附型水凝胶， 其特征在于， 按重量份数计， 所述光板机分子 修饰的透明质酸的重量份为4 ‑8份， 氨基化透明质酸的重量份为1.5 ‑2.5份， 介孔有机硅纳 米粒子的重量份为0.1 ‑0.5份。 6.根据权利要求1所述的粘附型水凝胶， 其特征在于， 所述光板机分子修饰的透 明质酸 的制备方法包括如下步骤： 在室温下， 将 HA溶解在纯水中， 加入ED C活化HAMA上的羧基， 充分 搅拌后， 加入NHS， 继续充分搅拌后， 将4,4 ‑(4‑(羟甲基) ‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氧基)丁酰乙 二胺加入到上述溶液中， 常温反应， 反应后的溶液进行透析纯化处理， 最后冻干， 制得所述 光板机分子修饰的透明质酸。 7.根据权利要求1所述的粘附型水凝胶， 其特征在于， 所述氨基化透 明质酸的制备方法 包括如下步骤： 将透明质酸钠和乙二 酸二酰肼溶于去离 子水中， 搅拌均匀， 得到溶 液C； 将1‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸和1 ‑羟基苯并三唑水合物溶于二甲亚砜 的水溶液中， 得到溶 液D； 将溶液D滴加至溶液C中， 调 节pH并反应， 反应结束后加入盐， 并用乙醇沉淀氨基化透明 质酸， 洗涤， 透析， 去除盐后， 冻干， 制得氨基化透明质酸。 8.根据权利要求1所述的粘附型水凝胶， 其特征在于， 所述载药介孔有机硅纳米粒子的 制备方法包括如下步骤： 将小檗碱和/或柚皮苷溶解或分散于水中， 得到料液A； 将介孔有机硅纳米粒子分散于 水中， 然后与料液A混合均匀， 在室温下保持过夜， 固液分离， 洗涤固相产物， 得到所述载药 介孔有机 硅纳米粒子 。 9.根据权利要求1 ‑8任一项所述的粘附型水凝胶的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： (1)将光板 机分子修饰的透明质酸溶于含LAP的PBS中， 得到溶 液A； (2)将氨基化透明质酸和载 药介孔有机 硅纳米粒子溶于PBS中， 得到溶 液B； (3)将溶液A与溶液B混合， 交联固化， 得到所述粘附型 水凝胶。 10.根据权利要求1 ‑8任一项所述的粘附型 水凝胶在制备牙周炎治疗产品中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115490928 A 2一种粘附型水凝胶及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物材料技术领域， 具体涉及一种粘附型水凝胶及其制备方法与应 用。 背景技术 [0002]牙周疾病是一种普遍的慢性炎症， 会影响牙齿周围的组织， 包括牙龈， 牙周膜和牙 槽骨导致形成活动性， 骨质流 失， 最终导致牙齿脱落。 牙周疾病由宿 主免疫系统和病原体之 间复杂的相互作用引起， 并影响整个牙周膜。 [0003]为了抑制病情发展和保留牙槽骨结构， 进行抗炎和成骨干预显得至关重要。 发明内容 [0004]为克服现有的技术缺陷， 本发明提供了一种粘附型水凝胶及其制 备方法。 所述粘 附型水凝胶具有一定的粘附性， 负载有小檗碱和/或柚皮苷， 能发挥抗菌、 抗炎和促牙周骨 组织修复再生的作用。 本发明还提供了所述粘附型水凝胶的应用， 包括所述粘附型水凝胶 在制备牙周炎治疗产品中的应用。 [0005]为了解决上述问题， 本发明提出以下技 术方案： [0006]第一方面， 本 发明提供了一种粘附型水凝胶， 其包括采用氨基化透明质酸、 光板机 分子修饰的透明质酸和载药介孔有机硅纳米粒子交联形成， 所述载药介孔有机硅纳米粒子 包括介孔有机 硅纳米粒子、 以及负载于所述介孔有机 硅纳米粒子上的小檗碱和/或柚皮苷。 [0007]优选地， 所述交联为 光交联， 更优选为 紫外光交联。 [0008]小檗碱是从黄连中分离出来的一种具有多种药理作用的季铵盐生物碱， 由于其广 谱抗菌和抗炎作用， 通常用于胃肠道感染。 此外， 小檗碱 通过调节细胞内Ca2+水平、 产生细胞 因子和清除自由基来减少粘膜炎症。 更重要的是， 小檗碱作为一种天然抗菌剂， 还可以抑制 微生物粘附和生物 膜生长， 并且没有证据表明诱 导细菌耐药性。 [0009]柚皮苷， 又称柚苷、 柑橘甙等， 是一种常见于柑橘类水果中的多甲氧基化类黄酮。 柚皮苷可促进人牙周膜干细胞成骨分化。 在小鼠心肌炎症模型中， 柚 皮苷可通过激活磷脂 酰肌醇3‑激酶‑丝氨酸/苏氨酸激酶(phosphatidylinositol3 ‑kinase‑， PI3K‑Akt)信号通 路， 以抑制NF ‑κB核转运， 同时也可以显著下调IL ‑6和TNF水平； 并且它同时可以有效抑制口 腔中致龋细菌的作用。 [0010]为此， 本发明选择小檗碱和/或柚皮苷作为活性成分， 其中， 小檗碱作为炎症调节 剂， 柚皮苷作为成骨剂， 可有效治疗牙周炎 。 [0011]由于直接使用小檗碱和/或柚皮苷， 存在给药方式困难的问题。 为了克服这些局限 性并方便牙科医生临床 应用， 本发明制备了具有强粘附能力的可注射光交联水凝胶并将其 用于牙周炎局部给药。 同时采用介孔有机硅纳米粒子(M ONs)包封小檗 碱和/或柚皮苷， 实现 了活性成分在组织局部缓慢释放的目的。 [0012]透明质酸(HA)， 俗称 “玻尿酸”， 是由D‑葡萄糖醛酸和N ‑乙酰氨基葡萄糖以糖苷键说　明　书 1/7 页 3 CN 115490928 A 3