(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210564415.6 (22)申请日 2022.05.23 (66)本国优先权数据 202110564093.0 2021.0 5.24 CN (71)申请人 石药集团中奇制药技 术 （石家庄） 有 限公司 地址 050035 河北省石家庄市 市高新区中 山东路896号 (72)发明人 郭谦　魏冰　王振玉　李冰　 史慧静　刘喜宝　曹泽峰　道硕　 (74)专利代理 机构 北京英赛 嘉华知识产权代理 有限责任公司 1 1204 专利代理师 王达佐　洪欣 (51)Int.Cl. A61K 31/4418(2006.01)A61K 31/443(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/4436(2006.01) A61K 31/4433(2006.01) A61K 31/4427(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 (57)摘要 本申请提供一种周期蛋白依赖性激酶9抑制 剂的用途。 具体而言， 本申请提供式(I)所示的化 合物或其可药用盐、 其立体异构体或前药在治疗 实体瘤， 特别是治疗肝癌、 乳腺癌或前列腺癌中 的各种应用， 包括相关的制药用途、 药物组合物 或治疗方法等。 权利要求书8页 说明书82页 CN 115381823 A 2022.11.25 CN 115381823 A 1.一种如式(I)所示化合物或其可药用盐、 其立体异构体或前药在用于制备治疗实体 瘤的药物中的用途， 其中， X选自Cl、 F； 优选F； R1选自取代或未取代的芳基， 或取代或未取代的杂芳基； R1中的所述“取代”是指被1个、 2个、 3个、 4个或5个各自独立地选自 ‑F、‑Cl、‑Br、‑NH2、‑OH、‑SH、‑CN、‑NO2、‑N3、‑C≡CH、‑ COOH、‑R3、‑(CH2)wO(CH2)nR3、‑(CH2)wNH(CH2)nR3、‑(CH2)wNR3(CH2)nR4、‑(CH2)wS(CH2)nR3、‑ (CH2)wC(O)(CH2)nR3、‑(CH2)wC(O)O(CH2)nR3、‑(CH2)wOC(O)(CH2)nR3、‑(CH2)wC(O)NH(CH2)nR3、‑ (CH2)wNHC(O)(CH2)nR3、‑(CH2)wC(O)NR3(CH2)nR4、‑(CH2)wNR3C(O)(CH2)nR4、‑(CH2)wOS(O)2 (CH2)nR3或‑(CH2)wS(O)2O(CH2)nR3的基团所取代； 其中， w、 n每次出现时各自独立地选自0、 1、 2、 3或4； R3和R4分别独立地选自取代或未取代的芳基， 取代或未取代的杂芳基， 取代或未取代的 C1‑6烷基， 取代或未取代的C1‑6卤代烷基， 取代或未取代的C2‑6烯基， 取代或未取代的C2‑6炔 基， 取代或未取代的C1‑6烷氧基， 取代或未取代的C1‑6卤代烷氧基， 取代或未取代的环烷基， 取代或未取代的杂环烷基， 或者当R3、 R4共同连接至同一个氮原子时， R3、 R4和共同连接的氮 原子组成取代或未取代的杂环烷基； R3和R4中的所述“取代”是指被1个、 2个或3个各自独立 地选自‑F、‑Cl、‑Br、‑NH2、‑OH、‑SH、‑CN、‑NO2、‑N3、‑C≡CH、‑COOH、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基等的基团所 取代； A环选自取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的杂环烷基； A环中的所述 “取代”是指 被1个、 2个、 3个、 4个或5个各自独立地选自 ‑F、‑Cl、‑Br、 OH、 NH2、 SH、 CN、 NO2、‑N3、‑C≡CH、 COOH、 R5、 OR5、‑NHR5、‑NR5R6、‑SR5、‑NHCOR5、‑CONHR5、‑NHS(O)2R5、‑S(O)2NHR5、‑NR5S(O)2R6、‑S (O)2NR5R6的基团所取代， 或A环结构中1个、 2个或多个 ‑CH2‑基团可任选地被 ‑C(O)‑基团替 代； 其中， R5和R6独立地为C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基； R2选自H、 R7、‑(CH2)xR7、‑(CH2)xNH(CH2)yR7、‑(CH2)xO(CH2)yR7、‑(CH2)xNR7(CH2)yR8、‑ (CH2)xC(O)(CH2)yH、‑(CH2)xC(O)(CH2)yR7、‑(CH2)xS(O)2(CH2)yR7、‑(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7、‑ (CH2)xS(O)2NH2、‑(CH2)xNHS(O)2H、‑(CH2)xS(O)2NH(CH2)yR7、‑(CH2)xNHS(O)2(CH2)yR7、‑(CH2) xS(O)2NR7(CH2)yR8、‑(CH2)xNR7S(O)2(CH2)yR8、‑(CH2)xC(O)O(CH2)yR7、‑(CH2)xOC(O)(CH2)yR7、‑ (CH2)xC(O)NH2、‑(CH2)xNHC(O)H、 ‑(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7、‑(CH2)xNHC(O)(CH2)yR7、‑(CH2)xC (O)NR7(CH2)yR8或‑(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8； 其中， 1个、 2个或多个 ‑CH2‑基团可任选地被 ‑C (O)‑基团替代； x、 y每次出现时各自独立 地选自0、 1、 2、 3或4； R7和R8独立地选自取代或未取代的R9、 OR9、‑R10‑O‑R9、‑R10‑NH‑R9、‑R10‑C(O)‑R9、‑R10‑ NHC(O)‑R9、‑R10‑C(O)NH‑R9、‑R10‑S‑R9、‑R10‑S(O)‑R9、‑R10‑S‑C(O)‑R9、 环烷基、 杂环 烷基、 芳 基、 杂芳基、 ‑R10‑芳基、‑R10‑杂芳基、‑O‑R10‑芳基、‑O‑R10‑杂芳基、‑R10‑O‑芳基、‑R10‑O‑杂芳 基、‑环烷基‑芳基、‑环烷基‑杂芳基、‑杂环烷基‑芳基、‑杂环烷基‑杂芳基、 C2‑6烯烃以及C2‑6 炔烃， 或者当R7和R8共同连接至同一个氮原子时， R7和R8与共同连接的氮原子 组成取代或未权　利　要　求　书 1/8 页 2 CN 115381823 A 2取代的杂环烷基； 其中R9为C1‑6烷基， R10为C1‑6亚烷基、 C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基； R7和R8中的所 述“取代”是指被1个、 2 个或3个各自独立地选自 ‑F、‑Cl、‑Br、‑OH、‑NH2、‑SH、‑CN、‑NO2、‑N3、‑ C≡CH、‑COOH、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6卤代烷氧基、 ‑NHCN、‑NHCONH2、 NHC(O) CH3、 N(CH3)2、 N(C2H5)2、‑SC(O)CH3、‑OC(O)‑C1‑6烷基等的基团所 取代； 上面未定义环原子数的所述的芳基优选包含6～10个碳原子， 环烷基优选包含3～6个 碳原子， 杂芳基优选为5～10元杂芳基， 且杂环烷基优选为3～8元杂环基； 杂芳基或杂环烷 基优选含有1个、 2个或3个各自独立 地选自N、 O或S的杂原子， 其 余为碳原子。 2.用于治疗实体瘤的药物 组合物， 其包含权利要求1中所定义的如式(I)所示化合物或 其可药用盐、 其 立体异构体或前 药， 并任选地包 含药学上可接受的载体。 3.根据权利要求1所述的用途或权利要求2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述实体 瘤为恶性实体瘤； 优选为晚期恶性实体瘤； 进一步优选为肝癌、 乳腺癌 或前列腺癌； 进一步 优选地， 所述 肝癌、 乳腺癌或前列腺癌是CDK9相关的肝癌、 乳腺癌或前列腺癌。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征在于， 所述肝癌为肝细胞癌； 优选为晚期肝细胞 癌； 进一步优选为CDK9相关的晚期肝细胞癌； 所述乳腺癌为三阴性乳 腺癌； 优选为CDK9相关 的三阴性乳腺癌。 5.根据权利要求1 ‑4任一项所述的用途或药物组合物， 其特征在于， A环选自取代或未 取代的4‑6元环烷基， 取代或未取代的4 ‑6元杂环烷基， 取代或未取代的5 ‑6元环烷基， 或取 代未取代的5 ‑6元杂环烷基； 优选为取代或未取代的5 ‑6元环烷基， 或取代未取代的5 ‑6元杂 环烷基； 进一步优选为取代或未取代的5 ‑6环烷基； 或者， 所述A环选自环己烷基、 四氢吡咯 基、 哌啶基、 哌 嗪基、 环戊烷基或吗啉基； 优选为环己烷基、 环戊烷基或四氢吡 咯基； 所述 “取 代”是指被1个、 2个、 3个、 4个或5个各自独立地选自 ‑F、‑Cl、‑Br、 OH、 NH2、 SH、 CN、 R5、 OR5的基 团所取代， 其中， R5为C1‑6烷基或C1‑6烷氧基。 6.根据权利要求1 ‑5中任一项所述的用途或药物组合物， 其特征在于， 所述式(I)所示 化合物具有式(I I)或式(I II)所示结构： 优选地， 其具有式(I Ia)或式(I IIa)所示结构： 7.根据权利要 求1～6中任一项所述的用途或药物组合物， 其特征在于， R1选自取代或未 取代的6‑10元芳基， 或取代或未取代的5 ‑10元杂芳基； 所述杂芳基含有1或2个各自独立地 选自N或O的杂原子； 所述取代基的数量选自1、 2或3个； 进一步地， R1选自取代或未取代的苯权　利　要