(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210562553.0 (22)申请日 2022.05.23 (71)申请人 浙江大学医学院附属第四医院 地址 322000 浙江省金华市义乌市商 城大 道N1号 (72)发明人 唐龙光　应颂敏　 马迪哈·扎赫拉·赛义达　洪图　 (74)专利代理 机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 专利代理师 高燕 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 31/12(2006.01)A61P 3/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 3/00(2006.01) (54)发明名称 STING激动剂前药化合物及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明公开了一种STING激动剂前药化合物 及其制备方法， 其分子结构如式(I)所示。 STING 激动剂前药化合物结构简单、 易于制备， 可作为 癌症免疫联合治疗的药物。 本发 明还公开了所述 的STING激动剂前药化合物在制备癌症免疫治 疗、 治疗肥胖、 病毒感染、 肝损伤或糖脂代谢紊乱 的药物中的应用， 以及所述的STING激动剂前药 化合物在制备抑制肿瘤细胞生长或杀伤肿瘤细 胞的药物中的应用。 权利要求书1页 说明书4页 附图4页 CN 114940679 A 2022.08.26 CN 114940679 A 1.一种STI NG激动剂前 药化合物， 其特 征在于， 其分子结构如式(I)所示： 2.一种如权利要求1所述的STING激动剂前药化合物的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤： (1)将MSA ‑2和NLG‑919充分溶解于有机溶剂中， 之后加入N,N' ‑二环己基碳二亚胺 (DCC)与4‑二甲氨基吡啶(DAMP)， 在室温下搅拌 反应； (2)反应结束后除去有机溶剂， 剩余物采用反相色谱法纯化， 得到STING激动剂前药化 合物； 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， MSA ‑2和NLG‑919的摩尔比 为1:0.5‑2。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述的有机溶剂为二氯甲 烷； 以MSA ‑2的物质的量 为基准， 二氯甲烷的用量 为1‑10mL/mmol。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， N,N' ‑二环己基碳二亚胺 与MSA‑2的摩尔比为1 ‑3:1； 4‑二甲氨基吡啶与MSA ‑2的摩尔比为1:5 ‑15。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 采用反相色谱法纯化剩余 物时， 色谱柱型号为shim ‑packGISC18  20mm*250mm； 流动相是体积比为4： 6的超纯水： 乙睛 的混合溶剂； 洗脱速度为5mL/mi n； 柱温为3 0℃。 7.一种如权利要求1所述的STING激动剂前药化合物在制备癌症免疫治疗、 治疗肥胖、 病毒感染、 肝损伤或糖脂代谢紊 乱的药物中的应用。 8.一种如权利要求1所述的STING激动剂前药化合物在制备抑制肿瘤细胞生长或杀伤 肿瘤细胞的药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述的肿瘤细胞为乳腺癌细胞、 口腔癌细 胞、 肝癌细胞、 肺癌细胞、 胃癌细胞、 胰腺癌细胞、 结直肠癌细胞、 膀胱癌细胞或前列腺癌细 胞。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114940679 A 2STING激动剂前 药化合物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及化学和生物医药领域， 尤其涉及一种STING激动剂前药化合物及其制 备方法和应用。 背景技术 [0002]前药(prodrug)是指一些在体外活性较小或者无活性 的化合物， 在体内经过酶的 催化或者非酶作用， 释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物， 其常常指将活性药物 (原药)与 某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。 前药应具备以下三个条 件： (1)根据具有生物活性的药物分子性质， 按治疗需要进行化学改造； (2)进入机体后， 不 论是否需要酶的作用， 要保证恢复原来的药物分子； (3)本身不显示 生物活性。 [0003]前药是一种非常重要的药物 设计技术。 运用前药技术可以有效改变药物理化性质 并提高疗效， 改善药物的药代动力学， 提高生物相容 性， 靶向性， 降低毒副作用。 [0004]目前， 癌症免疫疗法正在改变我们治疗癌症的策略， 免疫检查点阻断(ICB)疗法旨 在抑制免疫细胞激活的免疫抑制因子， 从而增强免疫细胞对肿瘤 细胞的杀伤能力。 [0005]癌症细胞以便于生存、 增长、 入侵及恶性肿瘤细胞的转移使用吲哚胺2,3 ‑双加氧 酶(IDO)途径 来抑制宿主的免疫应答。 IDO通路在许多的癌症中是非常活跃的， 对于T细胞袭 击提供直接防御。 IDO抑制法已显示出临床疗效并成为治疗癌症的主流策 略。 由于ICB疗法 对患者具有局限性， 并且有耐药性， 因此免疫治疗通常采用联合疗法， 用于更好的提高疗 效、 延长收益时间。 [0006]干扰素基因刺激因子(STING)在病毒、 细 菌及寄生虫感染触 发的天然免疫反应、 机 体的肿瘤 免疫过程以及细胞自噬过程中发挥重要的枢纽作用； 通过自身的磷酸化、 泛素化 和二聚化修饰调节蛋白质合 成和IFN表达， 在机体的多个免疫环节中发挥关键作用。 许多病 毒可以通过与cGAS ‑STING通路上的信号蛋白相互作用， 进而刺激机体产生与正常的免疫应 答反应数量不等的干扰素， 引起病毒的增殖或自身免疫性疾病； 肿瘤细胞增殖能使抗原提 呈细胞中的STING活化， 从而激活T细胞介导的适应性免疫过程， 发挥抗肿瘤作用(Ma  Z, Damania B.The cGAS‑STING defense pathway and its counteractionby  viruses[J] .Cell host&microbe,2016,19(2):15 0‑158.)。 [0007]调控干扰素基因刺激因子(STING)的化合物一直是癌 症和传染病治疗以及疫苗佐 剂的重要研究课题， STING激动剂可以增加肿瘤部位肿瘤浸润T细胞(TIL)和树突状细胞 (DC)的浸润， 增强对肿瘤的杀伤能力。 [0008]STING激动剂已被用于与其他免疫疗法结合的联合疗法中， 且已被证明可以通过 IDO抑制剂结合增加耐受性， 因此， STING激动剂与IDO抑制剂的结合可能是一种潜在的有效 的癌症治疗。 发明内容 [0009]本发明提供了一种STING激动剂前药化合物(MSA ‑NLG)， 将STING激动剂MSA ‑2和说　明　书 1/4 页 3 CN 114940679 A 3