(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210560461.9 (22)申请日 2022.05.23 (71)申请人 燕山大学 地址 066004 河北省秦皇岛市河北 大街西 段438号 (72)发明人 高大威　张旭武　张新月　 (74)专利代理 机构 北京市诚辉律师事务所 11430 专利代理师 范盈 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 36/05(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统 及其制备方法和应用 (57)摘要 一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统 及其制备方法和应用， 属于生物药物技术领域。 本发明微生物复合载药系统包括活体微生物和 光热剂。 所述光热剂吸附在所述活体微生物的表 面细胞壁微纤维网络中， 所述活体微生物包括蛋 白核小球藻， 所述光热剂包括吲哚菁绿。 本发明 微生物纳米药物具有光解水性能， 在分解水的同 时使TIFP降低， 提高药物在瘤内的渗透， 在光热 治疗、 光动力治疗和饥饿治疗 联合作用下取得了 很好的抗肿瘤效果。 本发明微生物复合载药系统 既能通过小球 藻来实现靶向递送的功能， 它是一 种低氧靶向微生物， 能够靶向肿瘤组织； 又能够 通过小球藻和光热剂吲哚菁绿协同作用实现对 肿瘤的治 疗。 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 114949212 A 2022.08.30 CN 114949212 A 1.一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统， 其特征在于所述微生物复合载药系统包 括活体微 生物和光热剂。 2.如权利要求1所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统， 其特征在于所述光 热剂吸附在所述活体微 生物的表面细胞壁 微纤维网络中。 3.如权利要求1所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统， 其特征在于所述活 体微生物包括蛋白核 小球藻。 4.如权利要求1所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统， 其特征在于所述光 热剂包括吲哚菁绿。 5.如权利要求1 ‑4任一所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统的制备方法， 其特征在于包括以下步骤： (1)制备浓度为1～3 ×107个/mL的活体微 生物悬浮液； (2)配置0.25～3mg/mL的光热剂水 溶液； (3)取步骤(1)制备的活体微生物悬浮液与步骤(2)配置的光热剂水溶液混合， 常温避 光条件下搅拌并进行共孵育反应， 反应结束后用生理盐水洗涤3～5次， 得到活体微生物和 光热剂的复合载 药系统。 6.如权利要求5所述的制备方法， 其特征在于所述步骤(3)中搅拌的转速为100～ 400rpm， 所述洗涤的次数为3～5次。 7.如权利要求1 ‑4任一所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统在制备抗肿瘤 药物中的应用。 8.如权利要求1 ‑4任一所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统在靶向递送抗 肿瘤药物中的应用。 9.如权利要求1 ‑4任一所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统在对肿瘤疾病 治疗中的应用。 10.一种药物组合物， 其特征在于包括抗肿瘤药物和如权利要求1 ‑4任一所述的微生物 复合载药系统。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114949212 A 2一种用于肿瘤治疗的微生物复合 载药系统及其制备方 法和 应用 技术领域 [0001]本发明属于生物药物技术领域， 具体涉及 一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系 统及其制备 方法和应用， 能够提高抗肿瘤药物深层递送效率和治疗效果。 背景技术 [0002]药物在肿瘤部位的靶向积累和深层递送效率低是限制肿瘤治疗效果的主要因素。 在肿瘤发生过程中血管系统形态异常并伴随功能障碍， 使得纳米药物不能有效运送到肿瘤 部位， 当前 的研究主要针对这一缺陷制 定策略以提高纳米药物在肿瘤部位的靶向积累。 然 而， 据统计仅有不超过1％的抗肿瘤纳米药物能到达肿瘤组织。 研究发现， 由于肿瘤部位缺 乏淋巴系统， 组织液中的过量水分无法进行淋巴回流而滞 留在间质中， 形成血液到间质液 的反向压差， 使得肿瘤边缘的血液缺 乏足够的推动力而无法泵入肿瘤组织内部， 这是药物 向瘤内运送的关键限制因素。 因此， 降低间质液中水分含量从而减小肿瘤间质液体压力 (TIFP)可以有效提高肿瘤治疗效果。 [0003]蛋白核小球藻(CP)是一种单细胞绿藻， 既能进行光合作用产生氧气， 也能通过其 体内的氢化酶实现光合产氢。 基于此， 本申请提出了一种基于蛋白核小球藻的微生物载药 体系， 通过光合作用过程中光裂解水来减少肿瘤组织间质中水分的含量。 水分的减少伴 随 着间质液压力的降低， 从而减轻血液灌注阻力。 因此， 更多的纳米药物可以随血液灌注涌入 肿瘤组织内部， 增强纳米药物的渗透效率和抗肿瘤效果。 发明内容 [0004]针对上述现有技术中存在的缺陷， 本发明的目的在于设计提供一种用于肿瘤治疗 的微生物复合载药系统及其制备方法和应用。 本发明利用蛋白核小球藻(CP)作为纳米药物 载体， 光敏剂吲哚菁绿(ICG)与其共孵育而吸附在其表面细胞壁微纤维网络中得到微生物 复合载药系统。 本发明微生物复合载药系统既能通过小球藻来实现靶向递送的功能， 它 是 一种低氧靶向微生物， 能够靶向肿瘤组织； 又能够通过小球藻和 光热剂吲哚菁绿协同作用 实现对肿瘤的治疗。 [0005]为了实现上述目的， 本发明采用以下技 术方案： [0006]一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统， 其特征在于所述微生物复合载药系统 包括活体微 生物和光热剂。 [0007]所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统， 其特征在于所述光热剂吸附在 所述活体微 生物的表面细胞壁 微纤维网络中。 [0008]所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统， 其特征在于所述活体微生物包 括蛋白核 小球藻。 [0009]所述的一种用于肿瘤治疗的微生物复合载药系统， 其特征在于所述光热剂包括吲 哚菁绿。说　明　书 1/3 页 3 CN 114949212 A 3