(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210565210.X (22)申请日 2022.05.23 (71)申请人 复旦大学附属中山医院 地址 200032 上海市徐汇区枫林路180号 (72)发明人 樊嘉　史颖弘　祝桂琦　刘卫仁　 代智　瞿伟峰　唐政　黄润　 (74)专利代理 机构 上海点威知识产权代理有限 公司 31326 专利代理师 许晓琳 (51)Int.Cl. G01N 33/574(2006.01) A61K 31/12(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 新型SRSF 1剪切因子小分子抑制剂Okanin的 应用及其药物组合 (57)摘要 本发明公开了新型SRSF1剪切因子小分子抑 制剂Okanin的应用及其药物组合， 所述药物组合 物包括活性成分， 所述活性成分包括SRSF1剪切 因子小分子抑制剂Okanin与免疫检查点抑制剂 αPD‑1； Okanin直接作用靶 点为SRSF1蛋白的RNA 结合核心区域， 阻止SRSF1发挥下游促糖酵解功 能， 从而抑制肿瘤细胞增殖。 同时Okanin可作用 于CD8+T细胞， 增强CD8+T细胞的效应功能从而 提 高其杀伤肿瘤细胞的活性。 权利要求书1页 说明书7页 附图4页 CN 114895032 A 2022.08.12 CN 114895032 A 1.新型SRSF1剪切因子小分子抑制剂Okan in的应用， 其特 征在于： 包括检测剪切因子SRSF1表达的试剂在预后判断肝癌的产品中的应用； 通过下调肿瘤 细胞糖酵解及增强CD 8+T细胞杀伤活性的产品； 增敏免疫检查 点抑制剂或制备增敏免疫检查 点抑制剂的产品； 逆转肿瘤的免疫逃逸或制备逆转肿瘤的免疫逃逸的产品； 抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性或抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性的 产品。 2.如权利要求1所述的新型SRSF1剪切因子小分子抑制剂Okanin的应用， 其特征在于： 所述肿瘤包括 肝细胞癌与黑色素瘤。 3.如权利要求1所述的新型SRSF1剪切因子小分子抑制剂Okanin的应用， 其特征在于： 所述产品为药物或实验试剂。 4.一种制备治疗肝癌及增敏免疫检查点抑制剂αPD ‑1的药物组合物， 其特征在于： 所述 药物组合物包括活性成分， 所述活性成分包括SRSF1剪切因子小分子抑制剂Okanin与免疫 检查点抑制剂α P D‑1。 5.如权利要求4所述的制备治疗肝癌及增敏免疫检查点抑制 剂αPD‑1的药物组合物， 其 特征在于： 所述SRSF1抑制剂Okan in是指结构式通式I所示的化 合物； 6.一种如权利要求4所述制备治疗肝癌及增敏免疫检查点抑制剂αPD ‑1的药物组合物 应用， 其特 征在于： 包括肿瘤预后或制备肿瘤预后产品； 下调肿瘤糖酵解活性及增强CD 8+T细胞杀伤活性的产品； 增敏免疫检查 点抑制剂或制备增敏免疫检查 点抑制剂的产品； 逆转肿瘤的免疫逃逸或制备逆转肿瘤的免疫逃逸的产品； 抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性或抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性的 产品； 逆转肿瘤耐药的活性或制备抑逆转肿瘤耐药的活性的产品； 所述产品为药物或实验试 剂。 7.一种如权利要求4所述的制备治疗肝癌及增敏免疫检查点抑制剂αPD ‑1的药物组合 物用途， 其特征在于： 所述药物组合物通过改善肿瘤免疫微环 境与增强杀伤 性CD8+T细胞来 治疗肝癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114895032 A 2新型SRSF1剪切因 子小分子抑制剂Oka nin的应用及其药物 组合 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药与分子生物学技术领域， 尤其涉及一种新型SRSF1剪切因子 小分子抑制剂Okan in的应用及其药物组合。 背景技术 [0002]尽管免疫检查点阻断( α PD1)已经彻底改变了癌症治疗， 但只有一小部分癌 症患者 表现出持久的临床反应。 因此， 人们对确定预先存在和获得性免疫抵抗的机制以及开发新 的治疗方法以防止复发有着浓厚的兴趣。 研究者们认为， 低应答率和获得性耐药等挑战仍 然存在， 这主要是 因为肿瘤固有途径的激活促进了免疫 逃逸或细胞毒性T细胞的耗竭。 尽管 许多可以诱导肿瘤实质性缩小的抗癌药物是通过抑制细胞增殖所需的关键信号通路开发 出来的， 但由于耐药肿瘤细胞的生长， 复发是一个重大挑战。 免疫系统可能会以残余疾病为 目标， 但许多肿瘤细胞靶向药物也会损害免疫细胞的存活/功能。 因此， 开发增强而不是损 害免疫功能的肿瘤细胞靶向药物非常重要。 据报道， 癌症免疫周期的两个限速步骤是T细胞 向肿瘤的转运和克服肿 瘤微环境(TME)中的T细胞衰竭。 最近的研究强调肿瘤和T细胞代谢 在癌症发展和免疫治疗抵抗中起作用。 TME中施加的代谢限制， 如葡萄糖剥夺和缺氧， 极大 地改变了肿瘤 浸润淋巴细胞的细胞信号， 导致抗肿瘤免疫反应受损。 此外耗竭的T细胞表现 出抑制的糖酵解和/或线 粒体呼吸， 这种代谢适应性差可能会加强T细胞的耗竭。 因此， 增强 耗竭的T细胞的效应功能的代谢干预亟需得到解决。 [0003]本研究主要关注富含丝氨酸精氨酸的剪接因子1(SRSF1)， 一种参与选择性剪接 (AS)的富含丝氨酸/精氨酸(SR)蛋 白的剪接因子(SF)。 一些研究表明， SRSF1引发 的异常AS 事件包括促进系统性红斑狼疮肿瘤发生和控制 T细胞表型的病理改变。 此外， 靶向SRSF1被 认为是实体瘤的潜在 治疗靶点。 最近， 发 明人发现， 在HCC中， SFs通过失调的SFs诱导的前体 mRNA转录物与代谢相关通路和免疫反应之间存在网络调控关系。 然而， 肿瘤和T细胞内的 SRSF1表达是否能控制TME的免疫环境， 重新编程T细胞代谢谱并恢复耗竭的T细胞的功能仍 有待探索。 发明内容 [0004]本发明提供了新型SRSF1剪切因子小分子抑制剂Okan in的应用及其药物组合。 [0005]新型SRSF1剪切因子小分子抑制剂Okan in的应用， 其特 征在于： [0006]包括检测剪切因子SRSF1表达的试剂在预后判断肝癌的产品中的应用； [0007]通过下调肿瘤 细胞糖酵解及增强CD 8+T细胞杀伤活性的产品； [0008]增敏免疫检查 点抑制剂或制备增敏免疫检查 点抑制剂的产品； [0009]逆转肿瘤的免疫逃逸或制备逆转肿瘤的免疫逃逸的产品； [0010]抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性或抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药 性的产品。说　明　书 1/7 页 3 CN 114895032 A 3