(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210561567.0 (22)申请日 2022.05.23 (71)申请人 苏州大学 地址 215137 江苏省苏州市相城区济学路8 号 (72)发明人 庄文卓　 (74)专利代理 机构 苏州翔远专利代理事务所 (普通合伙) 32251 专利代理师 叶丙静 (51)Int.Cl. A61K 31/357(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 双氢青蒿素在制备治疗多发性骨髓瘤药物 中的应用 (57)摘要 本发明公开了双氢青蒿素在制备治疗多发 性骨髓瘤药物中的应用， 双氢青蒿素能够抑制多 发性骨髓瘤细胞生长， 诱导骨髓瘤细胞发生细胞 凋亡和铁死亡。 铁死亡激动剂Erastin可以作用 于线粒体电压依赖性阴离子通道蛋白(VDACs)， 加速活性氧产生， 诱导骨髓瘤细胞铁死亡。 双氢 青蒿素和铁死亡激动剂Erastin可以联合治疗多 发性骨髓瘤， 并且， PPIA是双氢青蒿素多发性骨 髓瘤的作用靶点。 本发明为临床治疗多发性骨髓 瘤提供了一种新的有效的小分子化 合物组合。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 115227689 A 2022.10.25 CN 115227689 A 1.双氢青蒿素在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用， 所述双氢青蒿素的结构式如下 式(I)： 2.根据权利要求1所述的双氢青蒿素在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用， 其特征 在于： 在所述制备治疗多发性骨髓瘤药物中， 还包括铁死亡激活剂Erastin， 所述铁死亡激 活剂Erasti n与所述双氢青蒿素协同。 3.根据权利要求2所述的双氢青蒿素在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用， 其特征 在于， 所述铁死 亡激活剂Erasti n的结构式如下式( Ⅱ)： 4.根据权利要求2所述的双氢青蒿素在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用， 其特征 在于： 所述铁死 亡激活剂Erasti n与所述双氢青蒿素的浓度比为1： 1。 5.根据权利要求1所述的双氢青蒿素在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用， 其特征 在于： 所述双氢青蒿素在治疗多发性骨髓瘤时的作用靶点 为PPIA。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115227689 A 2双氢青蒿素在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生命科学技术领域， 具体涉及 一种双氢青蒿素在制备治疗多发性骨髓 瘤药物中的应用。 背景技术 [0002]多发性骨髓瘤(Multiple  Myeloma,MM)是一种浆细胞异常增生的恶性浆细胞病， 其肿瘤起源于骨髓中的浆细胞， 因此， WH O将其归为B淋巴细胞瘤中的一种， 称为浆细胞骨髓 瘤/浆细胞瘤。 骨髓 中的浆细胞数目异常增多， 且多为形态异常的原始或幼稚浆细胞， 并且 出现完整的单克隆免疫球蛋白(IgG， IgA， IgD或IgE)或Bence  Jones蛋白质(游离的单克隆κ 或γ轻链)过度增生。 该病发病基质复杂， 其发病原因尚未明确。 导致恶性发展的始发事件 是获得超二倍体或涉及免疫球蛋白重链基因位点的易位。 这种克隆事件几乎可以发生在所 有细胞中， 并且存在于未确定意义的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)和隐匿性多发性骨髓瘤 (SMM)中。 [0003]虽然骨髓瘤的治疗没有真正的疗效， 但一线治疗的目的是诱导深度反应， 因为反 应深度与较长的复发时间和总体生存率相关。 蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物是目前多发 性骨髓瘤治疗的主流， 在临床试验中通常添加新药物， 包括类固醇， 地塞米松或泼尼松龙等 等， 第四类药物是CD 38等靶向抗体， 它正在成为复发和一线治疗的关键组成部分。 有证据 表 明， 在自体干细胞移 植治疗后使用诱导疗法可以获得深度反应， 因此， 这是大多 数国家对健 康患者的标准治疗。 目前的治疗标准是硼替佐米方案， 联合地塞米松和免疫调节药物(沙利 度胺或来那度胺、 硼替佐米 ‑沙利度胺 ‑地塞米松或硼替佐米 ‑ 来那度胺 ‑地塞米松或硼替 佐米‑环磷酰胺 ‑地塞米松)对 此类方案的总体反应通常超过80％， 约40 –50％的患者也至少 达到非常好的部分反应， ASCT后， 响应增加约10 ‑20％。 然而， 使用高效的一线 方案导致AS CT 延迟至复发的趋势日益增加， 尤其是对初始治疗有深度反应的患者。 对许多患者来说， 复发 是不可避免的， 并非所有患者都能继续接受进一步治疗。 对于所有已批准的药物都难以治 疗的疾病患者和高危疾病患者， 仍然需要具有新作用机制的新疗法。 将这些新药与常规药 物或其他具有互补作用模式的新药相结合对于防止耐药 克隆的发展至关重要。 [0004]双氢青蒿素是1973年屠呦呦为鉴定青蒿素化学结构中具有羰基而创制的第一个 青蒿素还原衍生物， 对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用， 能迅速控制临床发作及症 状。 主要干扰疟原虫的表 膜‑线粒体功能， 还具有抗炎、 抗纤维化、 免疫调节等药理作用。 [0005]Erastin作为高效的铁死亡诱导剂， 可通过胱氨酸 ‑谷氨酸转运受体、 电压依赖性 阴离子通道、 p53等多个 分子介导铁死亡。 更重要的是,Erastin可以增强癌细胞化疗和放疗 的敏感性。 [0006]因此， 有必要研究一种新的治疗多发性骨髓瘤的药物。 发明内容 [0007]本发明目的是提供一种双氢青蒿素在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。说　明　书 1/5 页 3 CN 115227689 A 3