(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210573652.9 (22)申请日 2022.05.24 (71)申请人 郑州大学 地址 450001 河南省郑州市高新 技术开发 区科学大道100号 (72)发明人 刘宏民　孙凯　张怡秋　刘珍珍　 (74)专利代理 机构 郑州芝麻知识产权代理事务 所(普通合伙) 41173 专利代理师 余颖华 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法 和应用 (57)摘要 本发明属于药物 化学领域， 具体涉及一种三 氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。 本发 明的三氮唑并嘧啶类衍生物， 为具有通式 Ⅰ或通 式Ⅱ或通式Ⅲ的化合物； 通式 Ⅰ、 通式Ⅱ、 通式Ⅲ 如下所示： 本发明的三氮唑并嘧啶类衍生物， 结构新颖。 USP28抑制活性试验证实， 本发明化合物对USP28 具有较好的抑制能力， 从而具有良好的潜在抗肿 瘤药物应用价值， 能够为开发基于USP28靶点的 抑制剂或抗肿瘤药物提供全新的药物选择。 权利要求书3页 说明书26页 CN 114805367 A 2022.07.29 CN 114805367 A 1.一种三氮唑并嘧啶类衍生物， 其特征在于， 所述三氮唑并嘧啶类衍生物为具有通式 Ⅰ 或通式Ⅱ或通式Ⅲ的化合物， 通式 Ⅰ、 通式Ⅱ、 通式Ⅲ如下所示： 其中， 通式 Ⅰ中， R1为环丙基、 环己基、 4 ‑甲基哌啶基、 4 ‑甲基哌嗪基、 正丙基、 2 ‑羟基乙 基、 2‑甲氧基乙基、 2 ‑氨基乙基、 2 ‑(乙酰基氨基)乙基、 2 ‑(苯基氨基)乙基、 2 ‑(苯甲酸酯基 氨基)乙基、 2 ‑(叔丁氧羰基氨基)乙基、 2 ‑(二甲基氨基)乙基、 2 ‑(叔丁氧羰基甲基氨基)乙 基、 (2‑(4‑苯基哌嗪 ‑1‑基)乙基、 苄基、 4 ‑吡啶基、 2 ‑氟苄基、 2 ‑氯苄基、 2 ‑溴苄基、 2 ‑甲基苄 基、 2‑甲氧基苄基、 3 ‑氟苄基、 3 ‑氯苄基、 3 ‑溴苄基、 3 ‑甲基苄基、 3 ‑甲氧基苄基、 4 ‑氟苄基、 4‑氯苄基、 4 ‑溴苄基、 4 ‑甲基苄基、 4 ‑甲氧基苄基、 4 ‑三氟甲基苄基、 3,5 ‑二甲氧基苄基、 4 ‑ 甲氧基苯基、 4 ‑氯苯基、 2,3 ‑二氢‑1H‑茚‑1‑基、 苯并[d][1,3]二氧戊环 ‑4‑基中的任意一 种； 通式Ⅱ中， R2为环丙基、 环丁基、 环 戊基、 环己基、 4 ‑苄基哌啶基、 2 ‑(乙酰基氨基)乙基、 2‑(苯基氨基)乙基、 2 ‑(苯甲酸酯基氨基)乙基、 (2 ‑(4‑苯基哌嗪 ‑1‑基)乙基、 (2 ‑(4‑苯甲酰 基哌嗪‑1‑基)乙基、 4 ‑氟苄基、 4 ‑氯苄基、 4 ‑溴苄基、 4 ‑甲基苄基、 4 ‑甲氧基苄基、 4 ‑吡啶基、 3,5‑二甲氧基苄基、 3,4,5 ‑二甲氧基苄基、 4 ‑甲氧基苯基、 2,3 ‑二氢‑1H‑茚‑1‑基、 1,2,3,4 ‑ 四氢萘‑1‑基中的任意 一种； 通式Ⅲ中， R3为环丙基、 环丁基、 环戊基、 2 ‑(4‑苯基哌嗪 ‑1‑基)乙基、 2 ‑氟苄基、 2 ‑氯苄 基、 2‑溴苄基、 2 ‑甲基苄基、 2 ‑甲氧基苄基、 3 ‑氟苄基、 3 ‑氯苄基、 3 ‑溴苄基、 3 ‑甲基苄基、 3 ‑ 甲氧基苄基、 3 ‑三氟甲基苄基、 4 ‑氟苄基、 4 ‑氯苄基、 4 ‑溴苄基、 4 ‑甲基苄基、 4 ‑甲氧基苄基、 4‑三氟甲基苄基、 萘 ‑1‑基甲基、 1,2,3,4 ‑四氢萘‑1‑基、 2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基中的任意一 种。 2.如权利要求1所述的三氮唑并嘧啶类衍生物， 其特征在于， 所述三氮唑并嘧啶类衍生 物为具有通式 Ⅰ的化合物， R1选自环己基、 2 ‑氯苄基、 4 ‑氯苄基中的一种。 3.如权利要求1所述的三氮唑并嘧啶类衍生物， 其特征在于， 所述三氮唑并嘧啶类衍生 物为具有通式 Ⅱ的化合物， R2选自环丙基、 2 ‑(苯基氨基)乙基、 (2 ‑(4‑苯甲酰基哌嗪 ‑1‑基) 乙基、 2,3 ‑二氢‑1H‑茚‑1‑基、 1,2,3,4 ‑四氢萘‑1‑基中的一种。 4.如权利要求1所述的三氮唑并嘧啶类衍生物， 其特征在于， 所述三氮唑并嘧啶类衍生 物为具有通式 Ⅲ的化合物， R3选自2‑(4‑苯基哌嗪 ‑1‑基)乙基、 2 ‑溴苄基、 2 ‑甲基苄基、 3 ‑甲 氧基苄基、 3 ‑三氟甲基苄基、 4 ‑溴苄基中的一种。 5.一种权利要求1所述的三氮唑并嘧啶类衍生物的制备方法， 其特征在于， 当所述三氮 唑并嘧啶类衍 生物具有通式 Ⅰ时， 其制备 过程包括以下步骤： 1)化合物A、 化合物B、 碱性物质在溶剂A中， 于 64～130℃反应18～3 0h， 得化合物C；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114805367 A 22)将化合物C与亚硝酸钠、 溶剂B于 ‑10～20℃反应0.5～ 2.0h， 得化合物D； 3)将化合物D、 胺类物质、 碱性物质、 溶剂C于室温反应2～12h， 得到式 Ⅰ所示的三氮唑并 嘧啶类衍 生物； 当所述三氮唑并嘧啶类衍 生物具有通式 Ⅱ时， 其制备 过程包括以下步骤： A)化合物A、 化合物B、 碱性物质在溶剂A中， 于 64～130℃反应18～3 0h， 得化合物C； B)将化合物C与亚硝酸钠、 溶剂B于 ‑10～20℃反应0.5～ 2.0h， 得化合物D； C)将化合物D、 胺类物质、 碱性物质、 溶剂C 于室温反应2 ～12h， 得化 合物E； D)惰性气氛下， 于冰浴中将氨基磺酰氯的乙腈溶液滴加到化合物E的乙腈溶液中， 在碱 性物质作用下反应0.5～2.0h， 反应结束后向反应体系中滴加醇类溶剂淬灭反应， 然后直接 向体系中滴加酸 性物质， 室温反应4～12h， 得到式 Ⅱ所示的三氮唑并嘧啶类衍 生物； 当所述三氮唑并嘧啶类衍 生物具有通式 Ⅲ时， 其制备 过程包括以下步骤： a)将化合物F、 化 合物B、 碱性物质在溶剂A中， 于 64～130℃反应18～3 0h， 得化合物G； b)将化合物G与亚硝酸钠、 溶剂B于 ‑10～20℃反应0.5～ 2.0h， 得化合物H； c)将化合物H、 胺类物质与碱性物质、 溶剂C 于室温反应2 ～12h， 得化 合物J； d)惰性气氛下， 于冰浴中将氨基磺酰氯的乙腈溶液滴加到化合物J的乙腈溶液中， 在碱 性物质作用下反应0.5～2.0h， 反应结束后向反应体系中滴加醇类溶剂淬灭反应， 然后向体 系中滴加酸 性物质， 室温反应4～12h， 得到式 Ⅲ所示的三氮唑并嘧啶类衍 生物； 其中， 步骤3)中的胺类物质选自通式化合物NH2‑R1中的一种； 步骤C)中的胺类物质选自 通式化合物NH2‑R2中的一种； 步骤c)中的胺类物质选自通式NH2‑R3中的一种； 所述化合物A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J的结构式如下 所示：权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114805367 A 3