(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210570030.0 (22)申请日 2022.05.24 (66)本国优先权数据 202110568564.5 2021.0 5.25 CN (71)申请人 深圳微芯生物科技股份有限公司 地址 518057 广东省深圳市南 山区沙河西 路3157号 南山智谷产业园B栋21F-24F (72)发明人 韩为东　王春萌　刘洋　杨清明　 聂晶　鲁先平　潘德思　付鑫　 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 31/4406(2006.01) A61K 31/706(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 治疗霍奇金淋巴瘤的药物组合物及其用途 (57)摘要 本发明涉及治疗霍奇金淋巴瘤的药物组合 物及其用途， 属于生物医药领域。 本发明提供了 一种用于治疗霍奇金淋巴瘤的药物组合物， 其包 含治疗有效量的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、 DNA 甲基转移酶抑制剂和抗PD ‑1抗体。 经试验证明， 对于经低剂量地西他滨联合卡瑞利珠治疗后产 生耐药的经典霍奇金淋巴瘤患者， 西达本胺联合 地西他滨和抗PD ‑1卡瑞利珠单抗治疗取得了很 高的客观缓解率， 并且三药联用具有可接受的安 全性， 不会触发免疫相关的不良事 件。 权利要求书1页 说明书5页 CN 115381939 A 2022.11.25 CN 115381939 A 1.一种用于治疗霍奇金淋巴瘤的药物组合物， 其包含： 治疗有效量的组蛋白去乙酰化 酶抑制剂、 DNA甲基转移酶抑制剂和抗P D‑1抗体。 2.根据权利要求1所述的药物 组合物， 其中， 所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂选自西达 本胺、 Vorinost at、 panobinostat、 b elinostat、 ITF2357、 PCI ‑24781、 FK228、 entinostat、 MGCD0103、 phenyl  butyrate、 valproic  acid、 trichostatin  A、 LAQ824、 PCI ‑24781和 pracinostat中的一种或多种， 优选西达 本胺、 Vori nostat、 pan obinostat和bel inostat。 3.根据权利要求1所述的药物组合物， 其中， 所述的DNA甲基转移酶抑制剂选自地西他 滨、 阿扎胞苷、 5 ‑杂氮‑2 '‑脱氧胞苷、 三氯苯达唑、 四氢尿苷、 Aza ‑T‑dCyd、 Fluorocyclopentenyl  cytosine、 Guadecitabine、 Cedazuridine、 TdCyd和FdCyd中 的一种 或多种， 优选地西他滨、 阿扎胞苷和Guadecitabi ne。 4.根据权利要求1所述的药物组合物， 其中， 所述的抗PD ‑1抗体选自帕博利珠单抗、 纳 武单抗、 卡瑞利珠单抗、 特瑞普利单抗、 信迪利单抗、 杰诺单抗、 匹地利珠单抗、 MEDI ‑0680、 AMP‑224、 PF‑06801591、 TSR ‑042、 JS‑001、 GLS‑010、 PDR‑001、 BGB‑A317、 IBI ‑308、 REGN ‑2810 中的一种或多种。 5.根据权利要求1 ‑4任一项所述的药物 组合物， 其中， 所述的组蛋白去乙酰化酶抑制 剂 的治疗有效量 为1～20mg、 2～30mg、 3～40mg、 4～5 0mg或5‑100mg。 6.根据权利要求1 ‑4任一项所述的药物组合物， 其中， 所述的DNA甲基转移酶抑制剂的 治疗有效量 为1～20mg、 2～30mg、 3～40mg、 4～5 0mg或5‑100mg。 7.根据权利 要求1‑4任一项所述的药物 组合物， 其中， 所述的抗PD ‑1抗体的治疗有效量 为1～200mg、 2～300mg、 3～40 0mg、 或4～5 00mg或5‑1000mg。 8.一种药盒， 其特 征在于， 包 含权利要求1 ‑7任一项所述的药物组合物。 9.权利要求1 ‑7任一项所述的药物组合物或权利要求8所述的药盒在制备用于治疗霍 奇金淋巴瘤的药物中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其中， 所述霍奇金淋巴瘤为难治/复发的非霍奇金淋巴 瘤， 优选为具有原发性耐药或获得性耐药的难治/复发的非霍奇金淋巴瘤。 11.根据权利要求9所述的应用， 其中， 所述霍奇金淋巴瘤为经DNA甲基转移酶抑制 剂联 合抗PD‑1抗体治疗后产生耐药性或复发的霍奇金淋巴瘤。 12.根据权利要求9所述的应用， 其中， 所述霍奇金淋巴瘤为经低剂量DNA甲基转移酶抑 制剂联合抗PD ‑1抗体治疗后产生耐药性或复发的霍奇金淋巴瘤， 优选为经低剂量地西他滨 联合卡瑞利珠 单抗治疗后产生耐药性或复发的霍奇金淋巴瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115381939 A 2治疗霍奇 金淋巴瘤的药物组合物及其用途 技术领域 [0001]本发明属于生物医药 领域， 具体涉及治疗霍奇金淋巴瘤的药物组合物及其用途。 背景技术 [0002]霍奇金淋巴瘤(cHL)是淋巴瘤中的一种少见类型， 在淋巴瘤的占比不超过10％， 多 发生于青少年。 cHL的规范化诊断和治疗路径统一度较高， 即准确的病理诊断、 规范的分期 评估和标准的治疗方法。 近年来， cHL规范化诊疗也取得了一些进步， 比如更加广泛地应用 PET/CT作为评估分期的标准， 另外， 一些新药如CD30单抗、 PD ‑1抑制剂、 免疫检查点抑制剂 的应用也取 得了较好的成果。 [0003]在HL的一线治疗方面， CSCO诊疗指南推荐ABVD方案和/ 或增强剂量BEACOPP方案 ± 放疗。 对于复发/难治性cHL， 2020年版CSCO指南推荐如下： ①对于符合移植条件的复发/难 治性cHL患者， Ⅰ级推荐的治疗为二线挽救化疗+大剂量化疗联合自体造血干细胞移植 (ASCT)，Ⅱ级推荐的治疗则为PD ‑1单抗等新药治疗。 ②对于不符合移植条件的复发/难治性 cHL患者，Ⅰ级推荐的治疗为 二线挽救化疗， Ⅱ级推荐的治疗为P D‑1单抗等新药治疗。 [0004]2020年， 由北京大学肿瘤 医院牵头的进行临床试验的新药， 靶 向CD30的抗体药物 偶联物(ADC)维布妥昔单抗， 已经获得了国家药品监督管理局(NMPA)的批准， 用于治疗CD 30 阳性的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)和经典型霍 奇金淋巴瘤(cHL)成 人患者。 另一类新药是免疫检查点抑制剂， 北京大学肿瘤医院牵头进行了几项PD ‑1抑制剂 的临床试验， 这些 药物也陆续获得了NMPA的批准， 为我国HL患者 提供了治疗新选择。 [0005]尽管后线的治疗手段(如造血干细胞移植、 BV、 CD30抗体联合PD ‑1等)可使患者获 益， ORR较高， 但单 药完全缓解 率仅为30％， 未达 到理想水平。 [0006]对于难治复发cHL， 尽管抗PD ‑1治疗有很高的的客观反应率， 但CR率较低。 既往报 道中， 对于ASCT和BV治疗均失败的患者， 单药PD ‑1治疗的ORR为65％ ‑87％， 但CR仅达到9％ ‑ 22％。 [0007]2019年5月， 解放军总医院韩为东教授在美国临床肿瘤学杂志上发表的低剂量地 西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤临床试验获得了95％的ORR 和71％的CR， 这项研究震惊了整个学术界， 来自Bristol大学的Elizabeth  Gourd教授在 《Lancet  Oncology》 柳叶刀肿瘤上特地撰写了新闻， 称 “DP方案为治疗复发/难治霍奇金淋 巴瘤的新疗法 ”。 [0008]尽管如此， 部分复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者对地西他滨联合卡瑞利珠治疗方 案无效， 并且， 研究发现， 近一半的患者会在三年内发生疾病进展。 因此， 对于经地西他滨联 合卡瑞利珠 单抗治疗失败的复发或进行性c HL患者的亟需有效的治疗方案 。 发明内容 [0009]为实现上述发明目的， 本发明在第一方面提供了一种用于治疗霍奇金淋巴瘤的药 物组合物， 其包含治疗有效量的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、 DNA甲基转移酶抑制剂和抗PD ‑1说　明　书 1/5 页 3 CN 115381939 A 3